Közepes—hosszú latenciával jelentkező mérgezés
Ennek a szindrómának a pontos patomechanizmusa csak részben ismert. Halálos következménye ritkább, mint a phalloides-szindrómáé, bár tünetei eléggé hasonlóak. Komplikálatlan esetekben a gyógyulás általában néhány hetet vehet igénybe.
Okozza: a redős papsapkagomba (Gyromitra esculenta) és esetleg néhány hasonló faj (pl. G. gigas – óriás papsapkagomba, G. infula – püspöksüveggomba). Az utóbbi két faj giromitrintartalma bizonytalan; egyes adatok szerint giromitrin ki sem mutatható bennük (ami ab ovo nem zárja ki hasonló szindróma létrejöttét). Gyanúba keveredett a korábban egyértelműen ehetőnek tartott cseh kucsmagomba (Verpa bohemica, Ptychoverpa bohemica) is, de giromitrint szintén nem sikerült benne kimutatni. Súlyosan mérgező lehet a G. venenata is (Kína, É-Amerika, Franciaország/??/). Magyarországon a redős papsapkagomba és az óriás papsapkagomba mérgező, a püspöksüveggomba (G. infula) nem ehető besorolást kapott. (A cseh kucsmagomba alapos sütés/főzés után ehető.)
A fentiek alapján helyesnek látszik, ha a Gyromitra-szindróma tárgyalását a G. esculentára szűkítjük le.
A G. esculenta fő méreganyaga a giromitrin.
Néhány mondat a régebbi forrásokban olvasható „helvellasavról”: 1885-ben számolt be Boehm és Külz egy az „ehető” papsapkagombából (akkoriban Helvella esculenta) általuk izolált, olajos konzisztenciájú anyagról, amelyet helvellasavnak neveztek el, és a gomba méreganyagának tartottak. Több mint fél évszázadon keresztül senki sem foglalkozott azzal, hogy a helvellasavat újra előállítsa, ill. szerkezetét, tulajdonságait és hatásait tanulmányozza. Így hosszú időn keresztül a helvellasav szerepelt a gombászkönyvekben, mint a redős papsapkagomba méreganyaga, jóllehet a gomba méreganyaga a tapasztalatok szerint illékony, ugyanakkor a Boehm és Külz által megadott C12H20O7 képletnek megfelelő, viszonylag nagy molekulatömegű helvellasavról nehezen képzelhető el, hogy illékony volna. Az 1960-as években Franke drezdai vegyésznek – lényegében Boehm és Külz módszerére alapozva – „helvellasav” helyett szerves savak főleg fumársavból álló, nem mérgező keverékét sikerült előállítania.
A redős papsapkagomba valódi méreganyagát végül 1967-ben List és Luft izolálta, és giromitrinnek nevezte el. Ez tiszta formában színtelen, vízoldható folyadék. Kémiai szerkezetét nem sokkal később derítették fel; hidrazin-származék. Összegképlete: C4H8N2O.
Összefoglalva megállapítható, hogy a „helvellasav” nem létezik.
Szakértők molekuláris biológiai alapokon kimutatták, hogy a Gyromitra és Helvella nemzetségek (magyar neve mindkettőnek papsapkagomba) csak viszonylag távoli rokonságban állnak egymással.
A redős papsapkagombát sok helyütt (Skandinávia, K-Európa, É-Amerika egyes vidékein) előszeretettel fogyasztják, sőt árusítható is; mindazonáltal pl. Finnországban írott figyelmeztetéssel, ill. elkészítési javaslattal. Maga az „esculenta” melléknév latinul azt jelenti: ehető. A giromitrin eltávolítására számos eljárást alkamaznak: többszöri forrázást vagy főzést (a víz kiöntésével), ill. kis darabokban való szárítást 3 hónapig, jól szellőző tartóban (pl. textilzacskó); a két eljárást kombinálják is. A giromitrin jelentős hányada így eltávolítható. A szárításos „méregtelenítés” alapja az, hogy a giromitrin meglehetősen illékony. Ez egyébként előfőzéskor is megmutatkozhat: állítólag enyhe mérgezést szenvedtek olyan személyek, akik nagy mennyiségű gombát főztek szűk zárt térben, és belélegezték a méreganyagot és/vagy származékait.
Mint fentebb említettük, hazánkban a redős papsapkagombát egyértelműen mérgezőnek tartják. Egy az USA-ban kiadott gombászkönyvben ez a sommás figyelmeztetés olvasható: „No Gyromitra should be eaten in any form!”. Egyrészt azért, mert a fenti méregtelenítő eljárások elégtelenek lehetnek, másrészt pedig újra és újra felbukkan az a föltételezés, hogy a gombában más, esetleg szintén rákkeltő káros anyagok is lehetnek (állatkísérletekben magának a giromitrinnek, ill. származékainak is kimutatták rákkeltő – karcinogén, mutagén, DNS-károsító, „genotoxikus” – hatását).
A fentiekből az is következik, hogy az akut mérgezés veszélye föltehetően nagyobb azoknál, akik (főleg kucsmagombákkal történő) összetévesztés folytán fogyasztanak redős papsapkagombát, mivel ők valószínűleg kevesebb gondot fordítanak a méregtelenítésre.
Az idős kor szintén nagyobb rizikóval jár együtt. A G. esculenta fogyasztása mindenképp kerülendő várandós vagy szoptató nők, valamint kisgyermekek esetében.
Az elfogyasztott giromitrin a szervezetben több lépésben átalakul, a molekula megrövidül: N-metilhidrazin (H2N—NH—CH3; más néven N-monometilhidrazin, MMH) keletkezik, valószínűleg más, hasonló, szintén toxikus hidrazinszármazékokkal együtt (pl. N-metil-N-formilhidrazin, amely az MMH prekurzora). Az MMH egyébként még illékonyabb, mint a giromitrin. A giromitrin és származékai sejtkárosító (citotoxikus) vegyületek, de a folyamat számos eleme még nem ismert eléggé. A hatásokban valószínűleg szerepet játszhat az oxidatív stressz is. /Nézz utána!../
Egyes források szerint a giromitrin, ill. metabolitjai a hisztamin (sokrétű hatásokkal rendelkező biogén amin) lebomlását is gátolják, így toxikus hatásaikban a szervezetben fölszaporodó hisztamin is szerepet játszhat. Azonban nincs tudomásunk arról, hogy antihisztamin hatású gyógyszereket használnának a mérgezés kezelésében.
Az idegrendszeri hatásokban, de valószínűleg több más toxikus hatásban is fontos tényező az MMH együtthatása (interakciója) a piridoxinnal. A piridoxin (B6-vitamin), pontosabban aktív formája, a piridoxál-foszfát nagyon sok enzimreakcióban részt vesz, mint kofaktor. Az MMH gátolja a piridoxin → piridoxál-foszfát átalakulást, így az érintett enzimreakciókat is.
Az MMH továbbalakulásában, a detoxikálásban acetiláció is szerepet játszik. A farmakológiában ismert tény, hogy a májban zajló acetiláció egyes emberekben gyorsabb, mint másokban („gyors és lassú acetilálók”; ennek genetikai háttere van). A különbség részben magyarázhatja a giromitrin/MMH egyénileg eltérő toxicitását; a gyors acetilálók vannak jobb helyzetben. Teljes védelmet azonban ők sem élveznek.
Az MMH tehát több módon is károsíthatja a bélnyálkahártya és a máj, esetleg az idegrendszer sejtjeit. Valószínűleg kisebb mértékben közvetlen ártalmat szenvedhetnek a vesék is. A központi idegrendszerben az MMH gátolja egy fontos ingerületátvivő-anyag (transzmitter), a gamma-aminovajsav (gamma-aminobutyric acid, GABA) keletkezését. Ez aminosav, de fehérjéink fölépítésében nem vesz részt. Prekurzora a szintén aminosav glutaminsav, amely dekarboxiláció útján alakul GABA-vá. A reakciót, amely piridoxál-foszfátot is igényel, a glutaminsav-dekarboxiláz enzim (glutamic acid decarboxylase, GAD) katalizálja. Az MMH ezt az átalakulást gátolja a hozzáférhető piridoxál-foszfát mennyiségének csökkentésével.
Megjegyezzük, hogy a klinikai kémiai laboratóriumok általában nincsenek fölkészülve a giromitrin vagy származékainak mennyiségi kimutatására, tehát ez a diagnosztikai eszköz nem áll rendelkezésre.
Gyromitra-szindróma, 1. fázis: gyomor-bél tünetek
Mind a tünetek jellege (hányás, hasmenés, hasi fájdalmak), mind viszonylag hosszú latenciaideje (általában 5-12 óra) eléggé hasonló a phalloides-szindrómánál leírtakhoz, mint ahogy az 1. fázis kockázatai is, valamint az, hogy a tünetek fokozatos megszűnése után átmeneti tünetmentes időszak jelentkezhet. A legenyhébb esetekben a folytatás el is maradhat. Ugyanakkor már ebben a fázisban is fölléphet zavartság (ld. lejjebb). Az 1. fázis néhány napig szokott tartani.
A gyomor-bél tünetek valószínű mechanizmusai: az MMH (és más giromitrin-metabolitok) sejtkárosító hatása következtében a bél nyálkahártyájából számos biológiailag aktív anyag szabadul föl, amelyek érző idegeket izgató hatással is rendelkeznek. A szóba jöhető érző idegek: a bolygóideg (nervus vagus; 10. agyideg) végződései, továbbá a gerincvelőből származó érző idegrostok/végződések, valamint a bél saját, a bélfalon belül található érző idegsejtjei (neuronjai). Emellett a felszabaduló anyagok, pl. „biogén aminok” (hisztamin, szerotonin), továbbá pl. peptid-természetű vegyületek „mozgató” idegi, simaizom-elemeken és hám-jellegű sejteken kifejtett hatásaik révén is szerepet játszhatnak a mérgezés gyomor-béltüneteiben. A felszabaduló biológiailag aktív anyagok központi idegrendszeri (valószínűleg agytörzsi) támadásponton is hathatnak (ezt a muszkarinnál részletezzük).
/Nézz utána: mi lehet bizonyos bélhámsejtek szerepe a tünetekben? Ld. korábban: „nettó abszorpció”/
Gyromitra-szindróma, 2. fázis: fő jellemzője a májkárosodás
Sok újat erről sem tudunk mondani (ld. a phalloides-szindróma hepatorenális fázisát, bár a molekuláris mechanizmusok nem ugyanazok, mint ott). Az MMH és hasonló anyagok májsejtkárosító hatása valószínűleg részben különböző enzimek gátlására, részben az örökítőanyag károsítására (guanin-metiláció?) vezethető vissza. Jelentős májkárosítás esetén a bilirubin plazmaszintje és a májenzimek plazmabeli aktivitása nő. Ritkább eset, hogy a bilirubin-szint a vörös vértestek szétesése, hemolízis miatt emelkedik (amelynek pontos oka tudtunkkal nem ismert).
A hemolízis véleményünk szerint magyarázatot adhat arra, hogy egyes leírásokban a bilirubinszint emelkedését találták a májenzimek aktivitásának normál értékei mellett. Methemoglobinémia /Nézz utána…/ szintén előfordul.
Itt is jelen lehetnek a májsejtkárosodás miatti véralvadási zavarok, továbbá a túl alacsony vércukorszint. Fennálló májbetegség (pl. krónikus hepatítisz) a mérgezés 2. fázisának lefolyását és következményeit többnyire súlyosbítja. A vese károsodása nagyobb részt közvetett (indirekt), kisebb részt közvetlen (direkt).
A giromitrin (ill. az MMH) gyakran okoz neurológiai, esetleg pszichiátriai tüneteket.
A neurológia (ideggyógyászat) az idegrendszer betegségeivel foglalkozó tudományág; éles határ nélkül érintkezik az idegsebészettel és az elmegyógyászattal (pszichiátria; a lelki betegségek tudománya).
Néhány neurológiai, ill. mentális tünet, amely a gyromitra-szindróma kapcsán létrejöhet: gyengeség, bágyadtság, fejfájás, mozgászavarok, remegés, zavartság, egyensúlyzavar, szédülés, téves bőrérzetek (pl. „hangyamászásérzés”), beszédzavar, ritkán hallucináció, delírium /Nézz utána…/, vázizom-görcsök, eszméletvesztés. Az izomgörcsök központi idegrendszeri eredetűek, és jellegükben akár az epilepsziás nagyrohamot is utánozhatják (általános = generalizált görcsroham).
Megjegyzendő még, hogy a mindennapi életben szédülésnek nevezett állapot neurológiailag többnyire inkább szédelgésnek, bizonytalanságérzésnek tekinthető (attól még ez is jelezhet betegséget, mérgezést); a „valódi” szédülés egyirányú („ringlispíl-szerű”), egyensúlyvesztéssel, hányingerrel, hányással és a szemgolyó jellegzetes mozgásával jár együtt („szemtekerezgés” = nystagmus).
A neurológiai és mentális tünetek egy részéért nagy valószínűséggel a központi idegrendszeri „GABA-erg” (által közvetített) ingerületátvitel romlása (ld. fentebb) tehető felelőssé. Ilyen tünetek pl GABA. a szorongás, nyugtalanság, bizonyos reflexek fölerősödése (hiperreflexia), még súlyosabb esetekben a kisebb-nagyobb izomcsoportokra kiterjedő vázizomgörcsök.
Ennek háttere az, hogy a GABA központi idegrendszerünk – mai tudásunk szerint – legfontosabb gátló transzmitteranyaga. A központi idegrendszer (agy, gerincvelő) gyakorlatilag minden szintjén jelen van. Hatásait specifikus receptorokon fejti ki, amelyek közül a két leggyakoribb típus a GABAA és GABAB receptor. Mindkettő a sejtmembránban helyezkedik el, és főleg gátló hatásokat közvetít. A GABAA receptor izgatása a receptorfehérje konformációváltozását eredményezi; ennek következtében a receptor alegységei által képezett Cl- csatorna megnyílik, Cl-ionok áramlanak a sejtek közti térből az idegsejtbe. Anionok beáramlása a sejtmembrán hiperpolarizációját (a külső és belső oldal közti potenciálkülönbség növekedését), az ingerelhetőség csökkenését eredményezi.
Ha tehát a GABA-erg transzmisszió csökken (a giromitrin esetében a GABA szintézise gátlódik), sok idegsejt ingerelhetősége nő, a gátlás gátlása révén. (A GABAB receptorokon keresztüli ingerületátvitel részleteibe nem megyünk bele /Nézz utána: A GABA-B receptorok működése/). Nem állítható azonban, hogy a tünetek mechanizmusa minden részletében ismert.
A központi idegrendszeri tünetekhez – mint a phalloides-szindróma esetén is, de valószínűleg ritkábban – hozzájárulhat a máj, esetleg a vese elégtelen működése is.
Az Alpok vidékéről statisztikai bizonyítékok láttak napvilágot arra nézve, hogy a félelmetes ALS (amiotrófiás laterálszklerózis, súlyos izomgyengeséggel, izomsorvadással járó neurológiai, neurodegeneratív betegség) esetleg összefüggésbe hozható a G. esculenta rendszeres – összetévesztésen alapuló – fogyasztásával. A feldolgozott anyag azonban nem meggyőzően nagy.
Kihívó felvetés továbbá, hogy kucsmagomba- (Morchella-) fajok, sőt bizonyos csiperke (Agaricus-) fajok, köztük a termesztett kétspórás csiperke is tartalmazhatnak káros hidrazin-származékokat. Ezért – úgymond – az óvatos gombász és gombafogyasztó ezeket a fajokat mértékletesen és alaposan megfőzve vagy megsütve élvezze, és rövid időn belül ne ismételten. A kérdés jelentősége nagy (termesztett csiperke!); magunk még nem tudunk állást foglalni, legalábbis a kétspórás csiperke tekintetében.
Az ehető kucsmagombák esetében külön szindrómáról is beszélnek („kucsmagomba neurológiai szindróma”), amely általában mérsékelt fokú és múlékony neurológiai tünetekben nyilvánul meg (remegés, bizonytalan járás, részegséghez hasonló állapot, paresztéziák, szemtünetek stb.) A jelek szerint mind a kisagy, mind az agytörzs érintve van. Ezek mellett, vagy ezek nélkül gyomor-bél tünetek is jelen vannak. Lappangási idő: 5-10 óra. A szindróma gyakoribb nagy mennyiségű kucsmagomba fogyasztása után. Nem tudható, hogy hidrazin-vegyületek szerepet játszanak-e benne. Valószínűsége – a fenti óvatos eljárás mellett – elég alacsony.
A Gyromitra-szindróma diagnózisa és kezelése
Specifikus diagnosztikus jel és eszköz nincs. A kórelőzmény (anamnézis) minél pontosabb felvétele, kiderítése rendkívül fontos. Egyébként a fent már tárgyalt tünetek, laboratóriumi leletek és panaszok megléte terelheti a gyanút e szindrómára. Bizonyítva van, hogy a mérgezés súlyossága „dózisfüggő”, nem pedig „minden vagy semmi” jellegű. Az asztaltársakkal, gombamaradványokkal kapcsolatban az általános elvek érvényesek.
A kezelés elemei: folyadékpótlás, egyben a sav-bázis egyensúly és az elektrolit-háztartás rendezése (+ esetleges más eltérések korrekciója); a tünetek csökkentése („tüneti kezelés”): hányáscsillapítók, jelentős vázizomgörcsök esetén görcsgátlók (epilepszia-ellenes szerek); májvédőszerek (ld. phalloides-szindróma); májátültetésre nem találtunk adatot. A latencia, valamint hányás és hasmenés miatt aktív szén gyomorba juttatása megfontolás kérdése.
„Oki” terápiának tekinthető nagy-dózisú B6 vitamin (piridoxin)* adása. A pontos dozírozás érdekében, de a hányás miatt is a fenti szereket injekcióban, ill. infúzióban adják, legalábbis kezdetben (kivéve az aktív szenet, amelyet gyomorszondán át kap a beteg). Súlyos Gyromitra-szindróma szerencsére viszonylag ritkán fordul elő (enyhe-középsúlyos sokkal gyakrabban), így „maradvány-tünetekről” nehéz megbízható adatokhoz jutni.
*Fölmerülhet a kérdés, miért piridoxint, és nem piridoxál-foszfátot adnak, jóllehet az MMH gátolja a piridoxin → piridoxál-foszfát átalakulást. Piridoxál-foszfát megtalálható bizonyos táplálékkiegészítő készítményekben, de farmakológiájáról még keveset tudunk. Injekciós készítményéről nincs tudomásunk. Ha a fenti enzimreakció gátlása nem teljes, a piridoxin-kínálat megnövelése javíthatja a piridoxál-foszfát biológiai hozzáférhetőségét.